Éduqué par les Jésuites à Bologne, il fit des études de droit canonique et commença sa carrière en 1716, à la Curie romaine, comme référendaire au Tribunal suprême de la Signature apostolique. En 1725, il fut promu auditeur de la Rote romaine pour la république de Venise. Il fut nommé cardinal-diacre en 1737. En 1747 il fut consacré évêque de Padoue.

En 1766, il rédigea la bulle Christianæ reipublicæ salus, contre les Lumières. Face à la France et au Portugal, il refusa de modifier les Constitutions de la Compagnie de Jésus.
De tous les ordres religieux, la Compagnie de Jésus était le plus influent. Les cours les plus hostiles à Rome en étaient conscientes, et, en attaquant les Jésuites, c'était la Papauté qu'elles visaient. Sous Clément XIII, ce fut la curée. Tous les Bourbons, du Portugal à Naples en passant par la France, lancèrent l'offensive. L'Espagne se joignit aux manoeuvres anti-jésuites, puis la Sicile, Parme. Le pape résistait, on exigeait de lui la suppression de la Compagnie de Jésus. Clément XIII se tourna vers les cardinaux pour l'aider à sauver la situation.
L'offensive contre les Jésuites n'avait pas constitué la seule épreuve de ce pontificat. Cinq livres parurent sur les rapports entre les pouvoirs des évêques et la primauté pontificale. Nettement influencé par le gallicanisme, l'ouvrage reflétait l'émancipation de ce Siècle des Lumières.
Au milieu de ces difficultés, Clément VIII sut se consacrer cependant au soulagement de ses sujets éprouvés par une famine. Dans l'épreuve, il avait su donner à la papauté une vraie grandeur. Son soutien au père de l'archéologie moderne, Winckelmann, ou à des artistes comme Giovanni Piranesi, le souci qu'il eut d'enrichir la bibliothèque vaticane, laissent soupçonner quel essor il eût pu donner aux sciences et aux arts en des temps plus paisibles.
Il mourut la veille du jour où la commission constituée pour examiner le problème des Jésuites devait se réunir. Il avait défendu la Compagnie de Jésus, en vain, sa résistance était à bout, son coeur céda le 2 février 1769.

• Francis R. Scobee, astronaute américain (° 19 mai 1939)
• Ronald E. McNair, astronaute américain (° 21 octobre 1950)
• Christa McAuliffe, institutrice américaine (° 2 septembre 1948)
• Judith A. Resnik, astronaute américaine (° 5 avril 1949)
• Ellison S. Onizuka, astronaute américain (° 24 juin 1946)
• Gregory B. Jarvis, astronaute américain (° 24 août 1944)
• Michael J. Smith, astronaute américain (° 30 avril 1945)

• Klaus Fuchs, physicien allemand (° 29 décembre 1911)
• Curro Girón, matador vénézuélien (° 28 juillet 1938).

• Burne Hogarth, dessinateur américain, père de la bande dessinée Tarzan. (° 25 décembre 1911)
• Jerry Siegel, dessinateur américain de bande dessinée (° 17 octobre 1914)

• Jacques Villeret, comédien français. (° 6 février 1951)
• Jim Capaldi, musicien britannique, membre du groupe de rock Traffic. (° 2 août 1944)